Superando le forti obiezioni della famiglia (suo padre una volta dichiarò: Preferirei piuttosto vedere morta mia figlia che vederla vivere all'estero come una "bohemian"), Mary partì per Parigi nel 1866, accompagnata dalla madre e da alcune amiche di famiglia, per prendere delle lezioni private di arte e per copiare i grandi maestri presenti nel Louvre. Dato che le donne non potevano frequentare l'École des Beaux-Arts, studiò prendendo lezioni privatamente dagli insegnanti della scuola e venne accettata come allieva da Jean-Léon Gérôme, un insegnante molto considerato e conosciuto per la sua tecnica iper-realistica e i suoi dipinti ispirati a tematiche esotiche. Nel corso degli anni seguenti, viaggiò per la Francia e soggiornò brevemente anche a Roma. Il suo primo successo avvenne nel 1868, quando uno dei suoi ritratti fu accettato al prestigioso salone di Parigi, una mostra annuale organizzata dall' Accademia del governo francese delle Arti Fini. Per proteggere la sua famiglia dall'imbarazzo, Cassatt presentò il dipinto con il nome di Mary Stevenson. La sua opera di debutto fu molto apprezzata, così come un altro ritratto che presentò nel 1870. In seguito alla guerra Franco-Prussiana, Mary ritornò riluttante a casa ed immediatamente incontrò degli ostacoli che minacciavano di mettere termine alla sua carriera.

Bimba su una poltrona blu, 1878
olio su tela, 89,5 × 130 cm
Washington, National Gallery
 

Finalmente il salone di Parigi accettò una delle sue pitture per la mostra 1872 e questo si rivelò molto importante per Mary che tornò ancora una volta festante nel vecchio continente. Dopo che il salone di Parigi accettò nuovamente due sue opere nel 1873 e nel 74, Mary si trasferì definitivamente nella capitale francese.

In seguito però, sentendosi sempre più costretta dalla guida inflessibile del Salone a dipingere cose che non la soddisfavano, Mary decise di dipingere come e cosa aveva sempre desiderato e non solo quello che era alla moda o commerciale. I critici presto l'accusarono che i colori da lei usati erano troppo brillanti e che i suoi ritratti erano troppo precisi per rendere al meglio il soggetto.

Andò allora a spiare alcuni pastelli di Edgar Degas dalla finestra di Parigi di un commerciante d'arte e venne a sapere che non era sola nella sua ribellione contro il Salone. "Ho osato andare ed appiattire il mio naso contro quella finestra per assorbire tutti quello che potevo della sua arte," scrisse una volta ad un amico. "Ha cambiato la mia vita. Ho visto l'arte come ho sempre desiderato vederla."

Quasi un terzo del suo lavoro ha descritto le madri con i loro bambini. Anche se il tema era piuttosto convenzionale, il modo di dipingere era assolutamente diverso, più fresco; infatti il produttore di Newsweek osservò "...le madri ed i bambini non sono le madonne o i cherubini del rinascimento, le figure in adorazione della pittura convenzionale, sono, invece, due esseri separati che vivono nell'armonia." La Cassatt legò strettamente l'infanzia al rapporto con la madre, tema invece poco studiato dagli artisti suoi contemporanei, che espresse in una serie di interessanti quadri in cui voleva "indagare a fondo quel legame speciale, di cui tutti gli esseri umani fanno esperienza, intuendo che lì c'è l'origine e il valore della capacità umana di relazionarsi, per farne una possibile leva di trasformazione."  Commentando l'artista americana, Gemma Newman notò che "il suo obiettivo costante era realizzare la forza, non la dolcezza; verità, non sentimentalismi o romanzate".

Non troppo tempo dopo il suo trionfo con gli  impressionisti, Mary fu costretta a vendere alcuni suoi dipinti per curare la madre e la sorella, che si erano ammalate dopo essersi trasferite a Parigi nel 1877. La sorella morì nel 1882, ma la madre guarì e Mary poté riprendere a dipingere.  

Nel 1891, esibì una serie di stampe colorate altamente originali, compresa la "Donna che si lava" ed il "Coiffure" ispirata dal lavoro dei grandi maestri giapponesi che aveva visionato l'anno prima a Parigi. Il 1890 fu un periodo di intensa attività e il più creativo per Mary che ha contrassegnato la sua consacrazione come modello per i giovani artisti americani che venivano in Europa a chiedere il suo parere sui loro lavori.

Mentre cominciava il nuovo secolo, Mary spostò l'enfasi del suo lavoro verso quello di altri. Per lungo tempo aveva sostenuto i suoi colleghi impressionisti e non aveva mai mancato di consigliare ai ricchi Americani di sostenere il movimento comprando i loro dipinti, affrontando con sincerità questo compito e servendo da consigliere a parecchi importanti collezionisti.

L'unica condizione di Mary era che qualunque opera acquistata dovesse passare nei musei d' arte americani. Nel 1910, Mary accompagnò suo fratello Gardner e la sua famiglia in un viaggio in Egitto. Sopraffatta dall'arte antica che vide in quei luoghi, perse la certezza nelle sue abilità e nel valore dei suoi lavori. Si dichiarò "schiacciata dalla potenza dell’arte" dicendo "Ho lottato contro di lei, ma mi ha conquistato, è senza dubbio la più grande forma d'arte che il passato ci abbia lasciato... come possono le mie deboli mani dipingere l'effetto che ha avuto su di me." Inoltre la morte inattesa del fratello per una malattia contratta durante il viaggio si rivelò essere un colpo devastante. Nel 1911 si ammalò di diabete, reumatismi, nevralgia e cataratte: per un periodo non rallentò il suo lavoro, ma dopo il 1914 fu costretta a smettere di dipingere perché era diventata quasi cieca. Mary dovette passare gli 11 anni restanti della sua vita nella cecità quasi totale, cosa che la lasciò amareggiata e insoddisfatta della crudeltà del destino che le aveva tolto la sua fonte più grande di piacere.